Le fils aîné du Grand-Duc Henri et de la Grande-Duchesse Maria Teresa a officiellement été nommé Grand-Duc héritier le 18 décembre 2000. Il a épousé la Comtesse Stéphanie de Lannoy le 19 octobre 2012.
De 2018 à 2019, le Grand-Duc héritier et son épouse ont vécu à Londres, où le Prince Guillaume a suivi un cycle de formation post-universitaire au "Royal College of Defense Studies", afin d’acquérir une expertise complémentaire pour assumer dans les meilleures conditions ses futures responsabilités de chef d'Etat. Ce cycle d'études s'inscrit dans la droite ligne de la formation suivie par le Grand-Duc héritier à l'Académie militaire de Sandhurst en 2001.
Le 10 mai 2020, le Grand-Duc héritier Guillaume est devenu père pour la première fois: le prince héritier Charles Jean Philippe Joseph Marie Guillaume, a vu le jour à 5h13 à la maternité Grande-Duchesse Charlotte à Luxembourg.
